Mekanisme Apoptosis: Jalur Mitokondria dan Jalur Death Reseptor

Artikel ini sudah dibaca 32662 kali!

Disusun oleh Johny Bayu Fitantra

Selain mengalami nekrosis, sel juga dapat mengalami kematian yang terencana melalui jalur apoptosis. Sel yang akan mengalami apoptosis mengaktivasi enzim yang berfungsi untuk mendegradasi DNA nuklear sel itu sendiri, protein sitoplasma serta nukleus itu sendiri. Berbeda dengan nekrosis, pada apoptosis membran sel tetap intak. Hanya saja, tetap terjadi perubahaan membran sehingga akan dikenali oleh fagosit untuk fagositosis. Sel yang mati akan dibersihkan tanpa mengalami kebocoran. Dengan begitu, tidak ada reaksi inflamasi yang terbentuk pada proses apoptosis ini. Apoptosis dan nekrosi sebenarnya dapat terjadi secara bersamaan. Selain itu, apoptosis juga dapat diinduksi oleh proses patologis.

Program bunuh diri sel ini berguna untuk menghindarkan tumbuhnya sel-sel yang berpotensi bahaya serta yang membersihkan sel-sel yang sudah tidak berguna. Juga, untuk membersihkan sel-sel yang tidak dapat diperbaiki kerusakan pada protein atau DNA sel setelah mengalami proses patologis.

Beberapa kondisi fisiologis yang mana apoptosis terjadi adalah sebagai berikut.

  1. Embriogenesis (pada implantasi, organogenesis, developmental involution dan metamorfosis)
  2. Involusi pada jaringan yang tergantung pada kadar hormonal (misalnya pada sel-sel endometrium selama siklus menstruasi atau regresi payudara yang sudah berhenti menyusui)
  3. Kehilangan sel pada sel-sel yang secara aktif membelah, misalnya pada epitel kripta usus.
  4. Sel-sel yang mati sesudah melaksanakan tugasnya (misalnya netrofil setelah fase inflamasi akut)
  5. Eliminasi sel limfosit yang reaktif terhadap diri sendiri (sel-sel yang berpotensi untuk mengaktivasi autoimun disingkirkan sebelum terlanjut berkembang)
  6. Kematian sel yang diinduksi sel T sitotoksik (mekanisme pertahanan melawan virus dan tumor).

Selain itu, ada beberapa kondisi patologis yang juga mengaktivasi apoptosis, di antaranya adalah

  1. Kerusakan DNA
  2. Akumulasi protein-protein yang salah terbentuk
  3. Cedera sel pada beberapa infeksi tertentu (terutama virus seperti HIV, hepatitis viral, infeksi adenovirus).
  4. Atrofi patologis pada parenkim organ sesudah terjadi obstruksi pada duktus

Mekanisme apoptosis

Yang menjadi dasar terjadi apoptosis adalah teraktivasinya kaspase. Aktivasi enzim ini dapat mengaktivasi nuklease sehingga terjadi degradasi DNA dan enzim lain yang akan menghancurkan nukleoprotein dan protein sitoskeletal. Aktivasi  kaspase ini terpengaruh oleh keseimbangan jalur molekular yang pro dan anti apoptosis. Terdapat dua jalur utama terjadi apoptosis yaitu, jalur mitokondria dan jalur kematian reseptor.

Jalur Mitokondria

Beberapa protein di dalam mitokondria memilki kemampuan untuk menginduksi apoptosis, di antaranya adalah sitokrom c dan antagonis endogenous cytosolic inhibitor apoptosis. Sel dapat menentukan untuk tetap dipertahankan atau mengalami apoptosis tergantung pada permeabilitas mitokondria. Kondisi tersebut ditentukan oleh sekumpulan lebih dari 20 protein seperti famili Bcl-2. Sekelompok reseptor akan teraktivasi ketika sel mengalami kondisi seperti kekurangan faktor pertumbuhan dan hormon tropik atau terekspos dengan agen yang menyebabkan kerusakan DNA, atau mengakumulasi banyak protein yang salah terbentuk. Sensor-sensor tersebut merupakan bagian dari famili Bcl-2, yaitu Bax dan Bak. Sementara itu, yang anti apoptosis adalah anti-apoptotic molecul Bcl-2 dan Bcl-xL. Pada saat akan terjadi apoptosis, kedua molekul tersebut dihambat. Nantinya akan terjadi kebocoran protein mitokondria.  Sitokrom c bersama dengan beberapa kofaktor mengaktivasi kaspase-9 sementara protein lainnya akan menghambat aktivitas antagonis kaspase. Teraktivasinya kaskade kaspase ini akan menyebabkan fragmentasi nuklear. Jika sel terkekspos oleh faktor pertumbuhan dan sinyal survival lainnya, sel akan melakukan sintesis famili Bcl-2 yang berfungsi sebagai antiapoptosis, yaitu Bcl-2 dan Bcl-xL. Sementara sel yang kekurangan faktor pertumbuhan akan mengaktifkan Bax dan Bak serta mengurangi Bcl-2 dan Bcl-xL.

Jalur Kematian Reseptor

Jalur ini seringkali digunakan untuk mengeliminasi limfosit yang reaktif terhadap diri sendiri serta membunuh sel yang menjadu target sel limfosit T sitotoksik.

Banyak sel yang memiliki molekul permukaan yang dapat memicu apoptosis. Reseptor tersebut disebut sebagai death reseptor. Kebanyakan dari reseptor tersebut adalah bagian dari TNF (tumor necrosis factor).  Prototipe dari reseptor kematian ini adalah reseptor TNF tipe 1 dan Fas (CD 95). Fas-ligan (FasL) adalah membran protein yang terutama terkekspresi pada sel limfosit T yang teraktivasi. Ketika sel T ini mengenali sel yang mengekspresikan Fas, molekul Fas akan bertaut dengan FasL dan mengikat protein adapter, yang nantinya akan mengikat kaspase-8.

Klastering dari banyak molekul kaspase akan memicu aktivasi kaspase sehingga terjadi aktivasi kaskade kaspase. Pada banyak sel, kaspase tipe 8 dapat memecah dan megaktivasi famili Bcl-2 yang pro apoptosis yang disebut Bid, yang mana akan berlanjut ke jalur mitokondria. Seringkali, kedua jalur ini terjadi secara kombinasi. Protein sel  yang disebut FLIP mengeblok aliran kaspase pada reseptor kematian. FLIP ini ternyata dihasilkan juga oleh beberapa virus sehingga sel-sel yang terinfeksi virus justru tidak dapat mengalami apoptosis.

Jalur Apoptosis Intrinsik dan Ekstrinsik Jalur Apoptosis Intrinsik dan Ekstrinsik

Sumber: http://www.nature.com/nrc/journal/v2/n6/images/nrc821-i1.gif

Pembersihan sel yang mengalami apoptosis

Sel yang mengalami apoptosis akan mengalami perubahan pada membran yang akan mempromosikan fagositosis. Pada sel normal, terdapat fosfatidilserine di bagian dalam dari membran plasma. Hanya saja, pada sel yang apoptosis, fosfatidilserine ini terbalik sehingga berada di sisi luar. Akibatnya, molekul ini akan dikenali oleh makrofag. Selain itu, sel yang mengalami apoptosis juga mensekresikan faktor-faktor yang merekrut fagosit. Badan apoptosis juga mengekspresikan glikoprotein adhesif yang dikenali oleh fagosit. Makrofag itu sendiri kemudian dapat menghasilkan protein yang mengikat sel-sel apoptosis da  menarget sel yang sudah mati untuk ‘dimakan’.

 

Proses Pembersihan Sel yang Mengalami Apoptosis
Sumber: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/86/Apoptosis.png

Daftar Pustaka

Kumar, Abbas, Fausto, Mitchell. Robbins Basic Pathology: Cell Injury, Cell Death, and Adaptation. 8thed. China: Saunders Elsevier; 2007. p.19-22.

Medicinesia

Sebuah website yang didedikasikan untuk mahasiswa kedokteran maupun ilmu kesehatannya lainnya di Indonesia.