Sistemik Lupus Eritematosus : Faktor Risiko dan Patogenesis

Artikel ini sudah dibaca 4302 kali!

Apa itu systemic lupus erythematosus?

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) atau yang dikenal sebagai lupus merupakan penyakit autoimun yang mana kerusakan organ serta selnya dimediasi oleh autoantibodi serta kompleks imun. Autoantibodi tersebut pada sebagian besar penderitanya sudah ada beberapa tahun sebelum mulai timbul gejala klinis. Semua orang dari berbagai golongan usia, etnis maupun gender dapat berisiko mengalami SLE. Namun, sekitar 90% penderitanya adalah wanita dalam usia produktif.

Bagaimana patogenesis terjadinya systemic lupus erythematosus?

SLE merupakan penyakit yang bersifat multifaktorial. Terdapat interaksi antara gen dan faktor lingkungan yang kemudian menghasilkan respon imun yang abnormal. Respon tersebut antara lain adalah sebagai berikut.

1. Aktivasi innate immunity (sel dendritik, monosit/makrofag) oleh CpG DNA, DNA dalam kompleks imun, DNA atau RNA virus, dan RNA dalam RNA/protein self-antigen).
2. Penurunan ambang batas aktivasi serta terjadi aktivasi yang abnormal pada sistem imun adaptif (sel llimfosit T dan B matur).
3. Pengaturan yang tidak efektif dari sel CD4+ dan CD8+, sel B dan myeloid derived suppressor cells.
4. Penurunan pembuangan kompleks imun dan sel apoptotik.

Antigen seperti protein/DNA nucleosomal, protein/RNA dalam Sm, RO dan La serta fosfolipid dikenali oleh sistem imun pada permukaan sel apoptotik sehingga autoantigen, autoantibodi dan kompleks imun bertahan dalam waktu lama sehingga menyebabkan terjadinya inflamasi dan berkembangnya SLE.

Aktivasi sel imun disertai dengan peningkatan sekresi interferon (IFN) tipe 1 dan 2, tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin (IL) 17 dan pematangan sel B atau bertahannya sitokin B lymphocyte stimulator (BLyS/BAFF), dan IL-10. Upregulasi gen yang dicetuskan oleh IFN merupakan suatu penanda genetik dalam sel darah perifer pada 50-60% pasien SLE.

Selain itu, terdapat juga kondisi lain yang berkontribusi dalam tercetusnya SLE yaitu penurunan produksi sitokin IL-2 dan transforming growth factor beta (TGF β) oleh sel natural killer dan sel lupus T. Sitokin tersebut seharusnya berfungsi untuk menginduksi dan menjaga pengaturan sel T CD4+ dan CD8+. Akibat dari abnormalitas tersebut, terjadilah produksi autoantibodi dan kompleks imun yang terus menerus, yang mana akan mengikat pada jaringan target dengan disertai aktivasi komplemen, pelepasan sitokin, kemokin, peptida vasokaktif, oksidan, dan enzim proteolitik. Hal ini menyebabkan aktivasi beberapa sel pada jaringan (sel endotelial, tissue fixed macrophages, sel mesangial, podosit, sel epitel tubulus ginjal) dan influks sel T dan B, monosit/makrofag, dan sel dendritik pada jaringan target. Pada kondisi inflamasi kronis, akumulasi growth factors dan produk oksidasi kronis berkontribusi pada terjadinya kerusakan jaringan yang irreversible, termasuk di antaranya adalah fibrosis atau sklerosis glomerulus, arteri, paru dan jaringan lainnya.

Mengapa wanita lebih banyak mengalami SLE dibanding pria?

Wanita memiliki risiko lebih tinggi mengalami SLE karena adanya kaitan dengan efek hormon kewanitaan, gen pada kromosom X dan perbedaan epigenetik. Wanita menghasilkan respon antibodi yang lebih tinggi dibandingkan pria. Wanita juga mengalami eksposur kontrasepsi yang mengandung estrogen atau terapi pengganti hormon, yang mana meningkatkan risiko SLE sebanyak 1.2 hingga 2 kali lipat. Estradiol mengikat pada reseptor limfosit T dan B, meningkatkan aktivasi dan bertahannya sel tersebut sehingga terjadi pemanjangan respon imun. Gen pada kromosom X kedua yang berpengaruh pada SLE antara lain adalah TREX 1.

Faktor lingkungan apa saja yang berpengaruh terhadap lupus?

Paparan sinar ultraviolet menyebabkan flare pada sekitar 70% pasien. Hal tersebut berkaitan dengan peningkatan sel kulit yang mengalami apoptosis atau perubahan DNA dan protein intrasel sehingga menyebabkan sel tersebut bersifat antigenik. Selain itu, beberapa infeksi dapat menginduksi respon imun normal yang melibatkan sel T dan sel B tertentu, yang mana pada penderita SLE tidak teregulasi dengan baik sehingga terjadi produksi autoantibodi. Epstein-Barr virus (EBV) merupakan salah satu agen infeksius yang dapat mencetuskan SLE pada individu yang memiliki kerentanan. Sebaliknya, mereka yang mengalami SLE memiliki kerentanan lebih besar untuk terinfeksi EBV. Faktor lain yang berpengaruh adalah merokok yang dapat meningkatkan risiko SLE dengan odds ratio 1.5 serta paparan jangka panjang terhadap silica.

Bagaimana gambaran patologi pada pasien SLE?

Pada SLE, biopsi pada kulit yang terpengaruh menunjukan adanya deposisi Ig pada dermal epidermal junction (DEJ), jejas pada keratinosit basal, dan peradangan yang didominasi oleh sel limfosit T pada DEJ dan sekitar pembuluh darah dan bagian-bagian lain dari kulit. Pada kulit yang tidak terpengaruh secara klinis hanya terdapat deposisi Ig pada DEJ.

Pada biopsi ginjal, pola dan beratnya jejas penting dalam menentukan diagnosis serta terapi yang paling baik. Saat ini, kriteria nefritis lupus telah menggunakan klasifikasi dari International Society of Nephrology (ISN) dan Renal Pathology Society (RPS). Sistem tersebut berfokus pada penyakit glomerulus meskipun adanya penyakit pada interstitial tubulus dan vaskular juga penting dalam mempengaruhi outcome klinis. Berdasarkan kriteria dari Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC), diagnosis nefritis lupus dapat ditegakan dengan dasar gambaran histologi meskipun tanpa kriteria tambahan lainnya.

GAMBARAN KLINIS SLE

Pada saat onset, SLE dapat melibatkan satu atau beberapa sistem organ, tetapi lambat laun manifestasi tambahan dapat terjadi. Manifestasi klinis lupus antara lain adalah sebagai berikut:

Kriteria untuk klasifikasi sistemik lupus eritematosus oleh Systemic Lupus International Collaborating Clinic

1. Kulit: dapat berupa acute atau subacute cutaneous lupus erythematosus maupun chronic
2. Ulkus pada mulut
3. Alopecia
4. Sinovitis
5. Ginjal :
   1. Prot/Cr ≥
   2. Sedimen eritrosit
   3. Gambaran biopsi (sesuai kelas)
6. Saraf : kejang, psikosis, mononeuritis, mielitis, neuropati perifer atau kranial, delirium
7. Anemia hemolitik
   1. Leukopenia <4000 atau limfopenia <1000
   2. Trombositopenia <100.000

Sementara itu, terdapat juga manifestasi imunologis, berupa

1. ANA > nilai negatif sesuai referensi lab
2. Anti dsDNA
3. Anti Sm
4. Antiphospholipid
5. Komplemen serum rendah
6. Coombs test positif

Beratnya SLE bervariasi dari ringan dan intermitten hingga berat dan fulminant. Sekitar 85% pasien mengalami penyakit yang tetap aktif (selama diterapi) atau mengalami satu kali atau lebih flare (aktifnya penyakit) setiap tahunnya. Remisi komplet dan permanen (tanpa ada gejala, tanpa terapi) jarang. Gejala sistemik yang dapat muncul hampir sepanjang waktu antara lain adalah fatigue dan nyeri otot atau sendi. Penyakit yang bersifat sistemik dan berat membutuhkan terapi dengan steroid, yang mana pada saat pengobatan dapat timbul demam, lemah, penurunan berat badan dan anemia baik dengan atau tanpa manifestasi organ target.

Referensi:

Hahn BH. Harrison’s Principles of Internal Medicine: Systemic Lupus Erythemathosus. 19th ed. Amerika Serikat: McGraw-Hill Education; 2015. p. 2124-34.